Sok feltűnő párhuzam van a biológiai
folyamatok, például a rák, és az emberi viselkedés bizonyos aspektusai között,
amelyek túlmutatnak ezen a felszínes hasonlóságon, és egy nagyobb rendező elv
felé mutatnak. A biológiában az egyes sejtek energiát használhatnak a
szaporodásra a szervezet rovására. Hasonlóképpen, a modern államok, mint a
többsejtű szervezetek, kormányzást és bűnüldözést hoznak létre az együttműködő
viselkedés kikényszerítésére.
A hatalomnak ez a központosítása és az
erőszak monopóliuma társadalmi immunrendszerként működik, elnyomva az önző,
romboló tendenciákat.
A diktatúrák vitathatatlanul jobbak az
egyének közötti egység és együttműködés kikényszerítésében, mint a demokráciák.
Ahogy egyes sejtek erőforrásokat halmozhatnak
fel, káros hatásokat okozva a szervezetre, a társadalom egyes szereplői vagyon
és erőforrások felhalmozására törekszenek, gyakran mások és a környezet kárára.
Egy túlzottan agresszív fakitermelő cég például profitálhat abból, hogy
közvetlenül felgyorsítja az erdőirtás ütemét.
Ennek
a tendenciának az ellensúlyozására számos modern állam erőforrás-kvótákat és
környezetvédelmi előírásokat vezetett be és érvényesített, visszhangozva azokat
a sejtmechanizmusokat, amelyek szabályozzák az erőforrások elosztását és
fenntartják a kiegyensúlyozott ökoszisztémát.
Tágabb értelemben azt szeretném mondani, hogy
a komplexitás ismételt megjelenése
a különböző életformákban – az
algáktól a növényeken át az állatokig – aláhúz egy alapvető igazságot:
a csalás
elnyomása nem anomália, hanem visszatérő téma az élet és az emberi társadalom
történetében.
Az emberi társadalmak szerkezete az egyének
együttműködésére épül. Ezek az egyének olyan sejtekből állnak, amelyek együttműködnek; a sejtek is, egy szinttel lejjebb
együttműködő génekből állnak. Maguk a gének a sejt anyagcseréjének segítségével
jönnek létre, amely együttműködő molekulák bonyolult hálózata. Az együttműködés
minden rétege, a molekuláktól a társadalmakig, hosszú időszakok alatt fejlődött
ki – millió vagy akár milliárd évek alatt.
Ez az elhúzódó evolúció az együttműködő erők
és a versengő erők közötti folyamatos konfliktus eredménye.
Amikor
végül létrejön a stabil együttműködés, amely egy új szelekciós egység
kialakulásához vezet, az az evolúciós történelem jelentős eseményét jelzi,
amelyet jelentős evolúciós átmenetnek neveznek.
Az
élet a kezdetektől fogva folyamatos küzdelmet folytat a különböző kiválasztási
egységek között. Ezt a küzdelmet az együttműködés és a csalás, a
disszidálás ellentétes erőinek összecsapása jellemzi, amint azt a rák és a test
a rák terjedésének megakadályozására
irányuló erőfeszítései esetében láthatunk. Mindennemű fejlődés a csalás sikeres elnyomásától és a megbízható együttműködési stratégiák
kialakításától függött. Amikor a kooperatív viselkedés több generáción
keresztül a legadaptívabb stratégiává vált, jelentős evolúciós átmenetet
váltott ki.
Minden nagyobb
evolúciós átmenet az együttműködés nagy jelentőségű győzelmét jelentette a csalás
felett, a kollektív jólét győzelmét az egyéni nyereség felett.
Csaló sejtek: a rákról új megközelítésben
A rák jelenlegi definíciói
jelentősen eltérnek egymástól – egy rákbiológus, egy patológus, egy klinikus
vagy egy összehasonlító onkológus mind különböző módon magyarázza el a rákot, a
betegség különböző elemeire összpontosítva. A rákbiológus a rákos sejtek
tulajdonságaira és jellemzőire összpontosíthat, figyelembe véve, hogy a sejtek
képesek-e határozatlan ideig osztódni, saját növekedési faktorokat termelni és
elkerülni a szabályozott sejthalál. A rákbiológusok ezeket a tulajdonságokat és
számos mást a rák jellemzőinek tekintik.
Ezek a változatos definíciók és
megközelítések nem igazán mondanak nekünk semmit a rák alapvető természetéről,
vagy arról, hogyan válhatott ilyenné. Elmondják nekünk, hogyan néz ki a rák,
hogyan viselkednek a rákos sejtek - de azt nem, hogy mi is a rák valójában.
Itt jön képbe a sejtcsalás perspektívája. Ha a
rákot sejtcsalónak tekintjük, az segít egyesíteni a betegség különböző
perspektíváit, és megmutatja, hogy a rák természete hogyan kapcsolódik az
együttműködés és a többsejtű élet evolúciójának alapvető feszültségeihez, és
azok lehetséges megoldásaihoz.
Kollégiumi szobatársak
Nincs rosszabb, mint megosztani
egy helyet olyan emberekkel, akik veszik ki a részüket a közös feladatokból,
nem hajlandók maguk után takarítani, és nem hallgatnak meg, amikor megpróbálsz
beszélni velük erről. Ha valaha is volt rossz kollégiumi szobatársad, tudod,
milyen nehéz együtt élni valakivel, aki nem járul hozzá, nem működik együtt
tisztességesen. Ha a test rákos sejtjei olyanok, mint a rossz szobatársak,
akkor a rák progressziója olyan, mint egy rémálom szobatárs. Azzal kezdődik,
hogy a szobatárs megeszi az ételedet, és nem mosogat, hagyja, hogy a szemét és
a piszkos ruhanemű felhalmozódjon. Aztán ez az állapot egyre rosszabb lesz –
sokkal rosszabb. Egyik nap hazaérve azt tapasztalod, hogy a szobatársad
meghívta egy lusta barátját, hogy maradjon nálatok határozatlan ideig, másnap
pedig mindegyikük meghívott egy másik lusta barátot, hogy maradjon, és így
tovább a lusta szobatársak exponenciális terjeszkedésében. Átveszik a ház
minden szobáját, mindent elfogyasztanak.
A rákos sejtek egy többsejtű testet szorgalmas
kollektívából a kizsákmányolás, zsarolás és konfliktus pusztaságává alakítanak
át. Ahogy a rákos sejtek osztódnak, növekednek és egyre többet foglalnak el a
testünkből, a rossz szobatárs sejtes megfelelőjéből fenyegetéssé válhatnak a
sejtes társadalom szövetére, amely azzá tesz minket, akik többsejtű
organizmusokként vagyunk[1].
Többsejtűség
kialakulása
A bolygónk evolúciós
történelmének korai szakaszában az egysejtű életek, például az algák és a
baktériumok domináltak, replikálódtak, és olyan erőforrásokat használtak, mint
a szén és a nitrogén. Néhány sejt azonban új stratégiával próbálkozott: amikor
osztódtak, összeragadtak, ahelyett, hogy két külön sejtre váltak volna szét.
Végül ezek a sejtcsomók kifejlesztették a munkaerő megosztásának képességét a
belső sejtek genomjának szabályozásával: egyes sejtek a szervezet mozgatására
szakosodtak, más sejtcsoportok az étel emésztésére, és megint mások a
szaporodásra szakosodtak. Ez a munkamegosztás lehetővé tette, hogy a többsejtű
élet sokkal hatékonyabb legyen, mint az egyetlen sejtből álló élet. Ezt már az
emberi gazdaság is feltalálta és hasznosította. A sejtek korai többsejtű
csoportjainak számos más előnye is volt a magányos sejtekkel szemben, például a
ragadozók elkerülésének képessége és a kockázatok kezelése az erőforrások
megosztásával és tárolásával. Azok a sejtcsoportok, amelyek kollektívként koordinálni
tudták magukat, túlélhetnek és gyarapodhatnak. A többsejtűség formájában
megvalósuló együttműködés hatékony stratégia volt, így a többsejtű élet kivirágzott
és kiterjedt bolygónk számos ökológiai fülkéjére - a legmélyebb tengerektől a
legmagasabb hegyekig[2] .
A rákos sejtek egy ősi szerződést
rúgnak fel, a többsejtű együttélés közös elképzelését. A szerződés szerint a sejtek
csak egy kiválasztott csoportja szaporodhat, a többiek végzik a rájuk szabott
feladataikat, én izomsejt leszek, te pedig a csontok erősségéért felelsz. A
hatékony többsejtű együttműködés néhány alapvető sejtszintű viselkedésen
alapul, amelyek lehetővé teszik a test fejlődését és működését.
Öt központi elv a közös
együttélésben
Az első elv, hogy annak
érdekében, hogy koherens és funkcionális többsejtű testként fejlődjenek, a
sejteknek gátolniuk kell az osztódást. A sejtproliferáció szabályozása nélkül a
többsejtű szerkezet és funkció veszélybe kerülne, és a többsejtű organizmusok a
végtelenségig növekednének.
A második az önpusztítás
képessége, ha fenyegetést jelentesz. Egyes sejtek veszélyeztethetik a többsejtű
test életképességét.
Oszd meg és szállítsd a tápanyagokat, alapanyagokat, ez a harmadik. A néhány milliméternél nagyobb
átmérőjű többsejtű szervezetekben az oxigén és más tápanyagok nem érhetik el a belső
sejteket egyszerűen diffúzió útján, szükség van az erőforrások valamilyen aktív
szállítására.
Negyedik, ahogy már említettem,
mindenki végezze el a munkáját. A többsejtű együttműködés egyik alapja a
munkamegosztás, ahogy a kollégiumi szobatárs negatív példáján is láthattuk.
Ötödiknek ökológiai gondolatként,
figyelj a környezetedre. Testünk önmagában is egy világ. Sejtjeink közösen szöveti
architektúrát hoznak létre, amelyben élnek, és olyan rendszerekkel
rendelkeznek, amelyek összegyűjtik és eltávolítják azokat a hulladékokat,
amelyek egyébként felhalmozódnának a testben[4].
Csalók
A rákos sejtek csaló sejtek,
osztódni kezdenek a közös megegyezés ellenére. Ez az egyszerű központi gondolat
az evolúciós-ökológiai megközelítés legnagyobb hozzáadott értéke a jelenlegi rákkutatáshoz, egy keretet biztosít
a közös megértéshez[5].
A természetes szelekció nem volt
képes eltávolítani azokat a géneket, amelyek érzékennyé tesznek minket a sejtes
elváltozásokra.
Ha szorosabb sejtes ellenőrzés
alatt lenne a sejtosztódás, akkor csökkenhetne a rákos elfajulások száma, de ezért
cserébe a sebgyógyulás sebessége csökkenne, és sokáig tartana egy élettani
szervünket érő trauma helyreállítása. Ha az immunrendszer agresszívebb lenne,
és minden rákos sejtet elkapna, akkor ez a rendszer hasonlóan léphetne fel a
normális sejtekkel szemben is, és az autoimmunbetegségek elterjedtsége nőne
drasztikusan. Valamit valamiért.
Most pedig próbáljuk meg
összefogni az elmúlt időszak kutatásait és nézzük meg mire megyünk a fenti
elképzelésünkkel a rák gyógyítás kapcsán.
Amit rosszul tudtunk a rákról eddig
A legizgalmasabb és meglepőbb
felfedezés az utóbbi idők rákkutatásából az, hogy a rák nem egyetlen
elváltozott testi sejt klónozásából keletkező sejtburjánzás. Az igazság az,
hogy egy rákos sejtcsoport már a fejlődésének első szakaszában is egy heterogén,
nagyon különféle sejtek együtteséből áll, ami messzemenő
következményekkel jár a jelenlegi kezelésekkel kapcsolatban. A heterogenitás
nem pusztán egy elméleti megállapítás, hanem nagyon fontos előre jelzője a
sejtcsoport további fejlődésének, és így a gazdaszervezetnek is. A Barrett
esophagusban a különféle sejtek száma az egyetlen olyan faktor, ami előre jelezheti
a betegség végső kimenetelét[6].
Az emberi elnevezésekből is
következtethettünk arra, hogy a rákok minden fajtája külön betegség az érintett
szervünknek megfelelően, létezik tüdőrák, vagy mellrák. Ezeknek semmi közük
egymáshoz, és mindegyiknek különálló kezelési procedúrája, gyógyszerei vannak.
Mára talán megváltozóban ez a statikus kép, a rákos burjánzások alapvető
szinten rengeteg azonosságban osztoznak egymással, és a csaló sejt hipotézis
köti össze ezeket[7].
A rákgyógyítás nagyon
hasonlóan a baktériumok elleni küzdelemhez, küszködik a gyógyszerekkel szembeni
rezisztens sejtcsoportok kialakulásával, és a betegség nagyon gyors
kiújulásával. A gyógyszereknek ellenálló ráksejt csoportok sajnos már a kezelés
megkezdése előtt léteznek a heterogén sejtcsoportban. A drasztikus, maximális
dózisú, pusztítsunk el minden ráksejtet hozzáállás miatt, ahol általában már
mérgező mennyiségű drogokat használnak az orvosok, az erre érzékeny sejtek
elpusztulnak, a sejtcsoport nagysága csökken, de a gyógyszernek ellenállók
hirtelen elszaporodnak, hiszen nincsenek versenytársak, szabad a pálya.
Ezt az idejétmúlt elképzelést célozza
meg az Adaptív Terápia[8]. Ebben az esetben a
kezelés célja nem a teljes kipusztítás, inkább egyfajta kordában tartása a
betegségnek. A heterogén sejtcsoport együtt növekszik, egyik sejtcsoportot sem
engedik a többiek, hogy a kárukra az esetleg elterjedjen. Ha ezt az egész
csoportot kezeljük jóval kisebb adag gyógyszerrel, akkor nem alakul ki rezisztencia
az adott szerrel szemben. Természetesen a rákos sejtcsoport növekszik, elérve
egy határozott nagyságot, ekkor emeljük a gyógyszeradagot, de sohasem a mérgező
maximálisan eltűrhető dózisig, a teljes kiirtási mennyiségig. A megemelt
mennyiségű szer hatására elpusztul a sejtek nagy része, de a heterogenitás
fennmarad, és nem egyetlen sejtcsoport lesz az uralkodó, ami ellen már nincs
megfelelő gyógyszerünk. Ahogy lecsökkent a sejtcsoport nagysága, a
gyógyszeradagot is le lehet csökkenteni. Ezzel a metódussal a rákos betegség
nem szűnik meg, de szépen kezelhető, és a páciens élete normális mederben
tartható. Egereken már sikeresen tesztelték ezt a megközelítési módot.
Egy másik kezelési lehetőség a
kettős kötődés elmélet nevet kapta. Érdekes és hasznos analógia lehet egy
ragadozó bevezetése egy élőhelyre, ahol elterjedt egy élőlény, amit szeretnénk
eltávolítani. Ha egy baglyot terjesztünk el, hogy bizonyos rágcsálók eltűnjenek,
egyes egerek sikeresen elbújhatnak a baglyok elől a sűrű bozótosban, és ők
lehetnek a túlélők. Mi lenne, ha ezután viszont ezekre az egerekre egy másik
ragadozót, egy kígyóféleséget vetnénk be?
Gyakran együttesen vezetik be a kettőt, de a
modellszámítások szerint sokkal hatékonyabb, ha egymás után alkalmazzuk őket.
Először az egyik gyógyszert, majd ha erre elpusztulnak az érzékeny sejtek,
akkor az ellenállókra be lehet vetni a második szert, a kígyót. Antonia és
társai (2006) már sikeresen alkalmazták kis sejtű tüdőrákos pácienseknél az
immunterápia és kemoterápia fenti megközelítését, és a 29 beteg 62%-a mutatott
teljes vagy részleges javulást[9].
A rák és környezete
Egy másik megfigyelés alapján a rák
aktív kapcsolatban létezik a környezetével, és ez a kötelék meghatározza azt,
hogy milyen gyorsan növekszik, vagy lassul le a terjeszkedése, a további
fejlődése. A sejteknek, a hibásan működésűeknek is, elengedhetetlenül
szükséges tápanyagok, oxigén felvétele, és a metabolikus végtermékeik
elszállítása. A mikrokörnyezetük alapvetően meghatározza, hogyan, miként
képesek fejlődni, mi lesz belőlük, ha megnőnek. Amint változás áll be a
környezetben, a rákos sejtek ennek megfelelően válaszolnak, kevés a táplálék,
akkor szunnyadó, szinte alvó állapotba kerülnek, megvárják míg a körülmények
kedvezően alakulnak számukra[10]. Ha oxigénhiányos
környezetet alakítunk ki, azt gondolva, hogy ez elpusztíthatja őket, akkor a
rákos sejtek válasza erre az ellehet, hogy megpróbálnak elvándorolni, áttéteket
képezni és máshol elterjedni az emberi szervezetben. Az elváltozott sejtek az őket
ért inzultusokra válaszlépéseken kívül sokkal többre is képesek, aktívan
megváltoztatják környezetüket, hasonlóan az emberhez[11]. A környezetük az
életmódjuk során keletkező savak miatt alacsonyabb pH-jú, savasabb, ez pedig kedvezőtlen
az immunsejtek számára, támogatja a sejtburjánzást, szelektálja a sejteket,
előnyben részesíti azokat, amelyek ellenállnak a programozott sejthalálnak. A lehetséges
beavatkozási lehetőségek célpontja lehet ez, nátrium-hidrogénkarbonát vagy
nátrium citrát, esetleg diuretikumok szedése, amelyek megakadályozhatják a
rákos sejtek savtermelését[12].
A sejtek együttműködése és
versengése
A következő jelenség alapján a
ráksejt csoportok egymással is együttműködő és versengő kapcsolatot
létesítenek, a viselkedéses ökológia alapelveit alkalmazhatjuk az együttes
viselkedésükre.
A sejtek egy csoportja a
vérellátást próbálja meg kialakítani, a másik csoport a környező sejteket
próbálja pusztítani, és így együtt dolgoznak a rákos csoportjukért. Abban a
pillanatban azonban, ahogy a körülmények megváltoznak, például csökken a glükóz
vagy az elérhető oxigén mennyisége, akkor megszakad ez a nagy összetartozás, és
egyes sejtcsoportok az elpusztulás helyett megpróbálnak elvándorolni olyan
helyekre, ahol sikeresen megtelepedhetnek[13].
A rák egy ritka esemény
A természetes szelekció alapján, és ez a
negyedik megfigyelésünk, a lehetőségekhez képest valójában a rák egy nagyon
ritka esemény.
Az egysejtű szervezeteket nem
fenyegeti a rák, ellenben a többsejtűek alapvető problémája az, hogy a sok
együttműködő sejtet hogyan lehet a közös célokért folyamatosan egyben tartani,
és nem engedni egyet sem, hogy a saját szakállára osztódjon, elterjedjen.
Ennek fenntartása egy komplex,
több milliárd sejtet tartalmazó testben nem könnyű feladat, az egysejtűek 3.7
milliárd éve élnek a Földön, de további 3 milliárd kellett az evolúciónak arra,
hogy az első többsejtűek kifejlődjenek.
Miért volt ilyen sok időre
szüksége? Talán a többsejtűek egyben tartására és a lehetséges csalók
visszatartása miatt. Minél nagyobb egy élőlény, annál többféle sejttípusa és
számszerűleg is több sejtje van, mint a kisebbeknek, és így ezeket
hatékonyabban kell ellenőriznie.
A nagyobb állatokban ezen
megállapítás szerint többször kellene rákos burjánzásoknak történnie, de nem ez
a helyzet, pontosan ennek fordítottja igaz, ezt nevezik az Peto-paradoxonnak. A
nagyobb állatok, elefántok, bálnák hatékonyabb ellenőrző rendszerekkel
rendelkeznének, mint a kisebb állatok?
A nagyszámú sejtek alkotta
szervezetekben sokkal több lehetőség adódik a rák kifejlődésére, ehhez képest
elenyésző esetben alakul ki. Valójában egy ritka esemény a rák náluk,
valószínűleg ezek az élőlények rengeteg biológiai rendszerrel rendelkeznek az
elhárításukra. Ezeknek az összehasonlító elemzése talán újabb eszközöket adhat
a kezünkbe a lehetséges terápiák bővítésének céljából [14].
Évről évre nő a rákos megbetegedések
száma az egyre öregedő népesség körében, és ennek ellenére a halálozási aránya
csökkenő tendenciát mutat az iparosodott országok lakóinak körében[15]. Az 1971-ben meghirdetett
háború a rák ellen úgy nézz ki elérte a kitűzött célokat, vagy mégsem?
Gondoljunk csak arra, hogy jelenleg minden harmadik-negyedik ember az élete
során találkozik ezzel a betegséggel, és sajnos az orvoslás az elmúlt
évtizedekben sem jutott közelebb, hogy a már kialakult, kifejlődött rákos
gócokkal megküzdjön. Néhány harcot megnyertünk, de a háború folytatódik és nem
állunk valami fényesen. Talán a fenti evolúciós gondolkodási keret újabb és
újabb sikeres terápiákat, megelőzési életmódokat hozhat számunkra, és
gyermekeink részére.
[1]Melanie
Ghoul, Ashleigh S. Griffin, and Stuart A. West, “Toward an
Evolutionary Definition of Cheating,” Evolution: International Journal of
Organic Evolution 68, no. 2 (February 2014): 318–31.
[2] C. A.
Aktipis, et al., “Cancer across the Tree of Life: Cooperation and Cheating in
Multicellularity.” Philosophical Transasctions of the Royal Society B:
Biological Sciences 370, (2015).
[3] The
Evolution of Cooperation,” Science 211, no. 4489 (1981): 1390– 96;
Robert L. Trivers, “The Evolution of Reciprocal Altruism,” Quarterly
Review of Biology 46, no. 1 (March 1971): 35–57.
[4] C. A.
Aktipis, et al., “Cancer across the Tree of Life: Cooperation and Cheating in
Multicellularity.” Philosophical Transasctions of the Royal Society B:
Biological Sciences 370, (2015).
[5]
C. A. Aktipis and R. M. Nesse, “Evolutionary Foundations for Cancer
Biology,” Evolutionary Applications 6, no. 1 (2013): 144–59.
[6] Maley
C.C. et al: Genetic clonal diversity predicts progression to esophageal
adenocarcinoma Nat.Gen. 2006. 468-473.
[7] Henry H.
Heng: The genomic landscape of cancers 69-83. In: Beata Ujvari et al: Ecology
and evolution of cancer Academic Press 2017
[8] Robert
A. Gatenby et al: Applying tools from from evolutionary biology to cancer
research 193-203. In: Beata Ujvari et al: Ecology and evolution of cancer
Academic Press 2017.
[9] Antonia
S.J. et al: Combination of p53 cancer vaccine with chemotherapy in patients
with extensive stage small cell lung cancer Clin.Cancer Res. 2006. 878-887.
[10] Ole
Ammerpohl et al: Dormancy: An evolutionary key phenomenon in cancer development
236-243. In: Beata Ujvari et al: Ecology and evolution of cancer Academic Press
2017.
[11] Arig
I.H. et al: Coevolution of tumor cell and their microenvironment: Niche
constrution in cancer 111-119. . In: Beata Ujvari et al: Ecology and evolution
of cancer Academic Press 2017
[12] Arig
I.H. et al: Coevolution of tumor cell and their microenvironment: Niche
constrution in cancer 111-119. . In: Beata Ujvari et al: Ecology and evolution
of cancer Academic Press 2017
[13] Randolph
M. Nesse: Introduction Five evolutionary principles for understanding cancer
xv-xx. In: Beata Ujvari et al: Ecology and evolution of cancer Academic Press
2017.
[14] Aktipis
C.A. et al: Cancer across the tree of life cooperation and cheating in multicellurarity
Phil. Trans. R. Soc B. 2015. 370
[15] Howlader
et al :SEER Cancer Statistics Review 1975-2009. 2012
Megjegyzések
Megjegyzés küldése